Investigations of genetic and environmental risk factors in rheumatoid arthritis

Abstract

Rheumatoid arthritis is an autoimmune disorder where the immune system attacks the small joints in hands and feet, often leading to bone destruction. This leads to pain and reduced life quality for the patients, and comorbidities like cardiovascular disorders, other autoimmune disorders, fatigue and depression are often observed. Now, we know that ~60% of disease development is caused by genetic contribution. 45 riskpolymorphisms are demonstrated, with small impact on their own and together their contribution is estimated to 15% of the genetic risk. Polymorphisms in the HLA gene region are estimated to contribute to additional 11-37% of the genetic risk. Environmental factors are also necessary for disease development, but except for smoking, little is known about the environmental risk factors. There is still much we do not know about the development of rheumatoid arthritis, and in this thesis we wanted to find out more about the genetic and environmental contribution in the Norwegian RA population. By the use of different cohorts, 950 patients and 1121 controls were included, and genotyping of 35 single nucleotide polymorphisms newly reported associated in other rheumatoid arthritis populations was carried out, and a questionnaire was analysed to increase our knowledge regarding environmental risk factors. In this study, 11 polymorphisms were confirmed to be associated with rheumatoid arthritis. Smoking, periodontitis and coffee were found to increase the risk of develop rheumatoid arthritis, and alcohol, pets and domestic animals during childhood, mononucleosis and breastfeeding 13 months or more were found to significantly decrease the risk. Further investigation is needed to map out genetic changes and environmental risk factors for rheumatoid arthritis. Studies of immunological functions to increase knowledge regarding interplay between genetics and environmental factors will also be of importance. This knowledge is important for development of new and better medicines, and to diagnose patients at an earlier stage, so that treatment can be started earlier. It is also important to increase the knowledge of how risk of disease development can be reduced by avoiding certain environmental risk factors, especially for genetic susceptible individuals.

Leddgikt er en autoimmun sykdom, hvor immunforsvaret i hovedsak går til angrep på bein og brusk i små ledd i fingre og føtter. Dette fører til smerte og redusert livskvalitet hos pasientene, og i tillegg er sykdommer som hjerte-karsykdommer, andre autoimmune sykdommer, tretthet og depresjoner ofte observert. I dag vet man at ~60% av sykdommen skyldes genetisk disposisjon. Det er funnet 45 risiko- polymorfismer i gener som hver for seg har liten effekt på risikobidraget, og er til sammen beregnet til å forklare15% av det genetiske risikobidraget. I tillegg bidrar polymorfismer i HLA med om lag 11-37% av det genetiske risikobidraget. Miljøfaktorer er også nødvendig for utvikling av leddgikt, men bortsett fra at røyk er vist å gi økt risiko for sykdomsutvikling, har man begrenset kunnskap på dette feltet. Det er mye man ennå ikke vet om utviklingen av leddgikt, og i denne oppgaven har vi forsøkt å finne ut mer om hvilke genetiske risikobidrag som finnes i den norske leddgikt populasjonen, og hvilke miljøfaktorer som bidrar til utvikling av sykdommen. Vi benyttet datamateriale bestående av 950 pasienter og 1121 kontroller, for genotyping av 35 enkle nukleotid polymorfismer nylig funnet assosiert med leddgikt i andre populasjoner, og analysering av spørreskjema for å øke kunnskapen angående miljøfaktorer som bidrar til leddgikt. I denne studien ble 11 polymorfismer funnet signifikant assosiert i den norske leddgikt populasjonen. Røyking, periodontitt og kaffe ble funnet å øke risikoen for leddgikt, mens alkohol, dyrehold under oppveksten, mononukleose og å amme i 13 måneder eller lengre ble funnet assosiert med signifikant redusert risiko. Videre studier for å kartlegge flere genetiske endringer og miljøfaktorer som øker risikoen for leddgikt er nødvendig. Det blir også viktig å studere de immunologiske funksjonene for å finne sammenhengen mellom arv og miljø. Denne kunnskapen vil være nyttig for utviklingen av nye og bedre medisiner for leddgiktspasienter, for å fange opp pasientene tidligere slik at behandling kan påbegynnes på tidligere stadium, og for å øke kunnskapen om hvordan utviklingen av leddgikt kan forhindres ved å unngå enkelte miljøfaktorer.