Konformasjonsanalyse og teoretiske beregninger av morfin

Abstract

Morfin og morfinderivater er de beste smertestillende medisinene vi har i dag. Dessverre har disse medikamentene en mørk bakside i form av alvorlige bivirkninger som blant annet eufori, avhengighet og respirasjonsundertrykkelse. Til tross for omfattende forskning, har man hittil ikke klart å utvikle morfinderivater med like god smertestillende effekt, men med færre alvorlige bivirkninger. Mye forskningsarbeid har blitt utført i forbindelse med fremstilling av ulike derivater uten å lykkes nevneverdig. I denne oppgaven tar vi ett skritt tilbake for å se på molekylstrukturen til morfin. Kunnskap om morfins konformasjonelle adferd samt molekylets topologi i de ulike konformasjoner, både i nøytrale og ladede former, kan bidra til en bedre forståelse av molekylets komplekseringsmønster og dermed være et mulig utgangspunkt i søken etter nye derivater med færre bivirkninger. Morfin har fem kirale sentra, og dermed 64 mulige diastereomerer, hvorav kun en bioaktiv. Dataprogrammet ChemDraw og MM2 minimaliseringer ble brukt for å finne molekylets koordinater. For å sikre at vi jobbet med riktig stereoisomer, sjekket vi atom-koordinatene opp mot morfins krystallstruktur som ble publisert i 1968.(2) Koordinatene ble deretter overført til en superdatamaskin (Abel) ved UIO for videre kvantemekaniske beregninger ved hjelp av programvaren Gaussian 09. Det ble brukt både B3LYP/cc-pvtz og MP2/cc-pvtz beregningsmetoder for å sikre kvaliteten på resultatene. Disse metodene gir beregninger av meget høy kvalitet på et nivå som ikke var mulig for bare 2-3 år siden for så store strukturer som morfin. Resultatene fra beregningene ble brukt i vår konformasjonsanalyse, som det legges mest vekt på i denne oppgaven. Dataprogrammene GaussView, ChemDraw og Chem3D ble benyttet til dette formålet. Resultatene vi fant var overveldende. Totalt ble det beregnet 8 stabile former av morfin og 12 av morfinum, alle i gass fase. Det ble også utført 18 skannings forsøk. Morfin er et relativt stort, komplekst og rigid molekyl, med to OH-grupper på den ene siden og et 3° amin som er inkorporert i en seksring på den andre siden av molekylet. Resultatene viser at rotasjoner av de to OH-gruppene påvirket hverandre, og at nitrogeninversjon påvirker de to OH-gruppenes konformasjonelle adferd. Addering av en H+ til det alifatiske aminet i morfin førte til endringer i hele molekylets topologi, og dermed også til endringer i OH-gruppenes konformasjonsadferd. Dette er viktig informasjon da det er allment akseptert at det er den ladede formen, morfinum, som bindes til reseptorene i CNS. Vi fant også oppsiktsvekkende resultater rundt geometrien i ekvatorial og aksial posisjon av N-metylgruppen. Konformasjonsanalysen og de teoretiske beregningene som ble gjort her, danner et godt utgangspunkt for videre forskning innen dette feltet.

Morphine and morphine derivatives are the best analgesic medicine we have today. Unfortunately, these medications have a dark side in the form of serious side effects including euphoria, addiction and respiration depression. Despite extensive research, one has so far failed to develop morphine derivatives with equal analgesic effect, but with fewer serious side effects. Much research has been done by adding or removing various substituents in the molecule without significant success. In this paper we take a step back to look at the molecular structure of morphine. Understanding of morphine conformational behavior and knowledge of the molecule topology in different conformations in both neutral and charged forms can contribute to a better understanding of the molecule complex pattern and thus be a good starting point in the search for new derivatives with fewer side effects. Morphine has five chiral centers, resulting in 64 possible diastereomers, of which only one is biologically active. The computer program ChemDraw with MM2 minimal implementations where used to find the molecule`s coordinates. To ensure that we dealt with properly stereoisomer, we checked the atomic coordinates against morphine crystal structure published in 1968.(2) The coordinates were then transferred to a supercomputer (Abel) by UiO for further quantum mechanical calculations using the software Gaussian 09. It was used both B3LYP/cc-pvtz and MP2/cc-pvtz computational methods to ensure the quality of the results. These methods give us estimates of very high quality at a level that was not possible for only 2-3 years ago for such large structures as morphine. The results of the calculations was used to a conformation analyzes as it will be most emphasized in this paper. We studied the results using computer programs GaussView, ChemDraw and Chem3D. The results we found were overwhelming. In total, calculations showed 8 stable forms of morphine and 12 stable forms of morphinum. 18 scanning trials were also performed. Morphine is a relatively large, complex and rigid molecule, with two OH groups on one side and a 3° amine as incorporated in a six ring on the other side. The results show that the rotations of the two OH groups influence one another and that nitrogeninversion influenced the two OH groups conformational behavior. The addition of an H+ in the nitrogen of morphine, also resulted in changes in the molecule topology, and thus changed the conformation behavior of the two OH groups. This is important information as it is widely accepted that it is the charged form, morphinum, which binds to receptors in the CNS. We also found startling results about the geometry of the equatorial and axial position of the N-methyl group. The conformation analysis and the theoretical calculations that were made here, provides a good starting point for further research in this field.