Exercise-induced brain plasticity − potential roles of lactate receptor HCA1 in neurogenesis and mood regulation, and neurotrophic factors in stroke

Abstract

The brain is highly plastic. It responds to changes in the environment by reorganizing pathways, creating new connections, or strengthening existing ones, rewiring itself, as well as by creating new blood vessel and neurons. Brain plasticity is an important part of normal brain function, learning, mood regulation, and a myriad of other processes, and is important in the protection against, and the recovery from, brain diseases such as stroke and mood disorders. Finding ways to regulate neuroplasticity is therefore a hot topic in neuroscience. Exercise has immense effect on physical and mental health and induces neurogenesis and other forms of brain plasticity. Our research group has previously reported that exercise-induced angiogenesis (growth of new blood vessels) in the brain occurs partly via lactate-dependent activation of the hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCA1). To investigate if high-intensity interval training (HIIT) efficiently induced neurogenesis and, if so, whether this occurred via lactate-dependent activation of HCA1, we compared HCA1 knockout (KO) mice and wild-type (WT) mice. In paper 1, we showed that neurogenesis is regulated differently in the two main neurogenic niches in the brain, the subgranular zone (SGZ) of the hippocampus and the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricles. We reported that neurogenesis was regulated by HCA1-activation in the SVZ, since enhanced neurogenesis was observed in response to HIIT in WT mice but not in HCA1 KO mice. Furthermore, L-lactate treatment enhanced neurogenesis in the SVZ of WT mice even more than HIIT, and again the effect was not apparent in HCA1 KO mice. In the SGZ, on the other hand, HIIT induced neurogenesis equally in both genotypes, and L-lactate treatment did not induce neurogenesis in either genotype. This indicates that exerciseinduced neurogenesis in this niche was independent of lactate signaling through HCA1. Since depression has been linked to reduced neuroplasticity and hippocampal neurogenesis, and exercise is known to have antidepressant effects similar to those of antidepressant drugs, we investigated whether the antidepressant effects of exercise were mediated via the HCA1-activation. In paper 2, we showed that two weeks of HIIT or medium-intensity interval exercise (MIIT), equally reduced depression-like behavior in WT mice but not in HCA1 KO mice. After six weeks of exercise, a reduction in depression-like behavior was observed only in response to MIIT, not to HIIT. Interestingly, this effect reached statistical significance only in the WT mice and not in the HCA1 KO mice, implying that HCA1-activation plays a role in mediating this antidepressant effect, and may represent a novel target for antidepressant therapy. Neurogenesis and other forms of brain plasticity are to a large degree regulated by growth factors and are important in the recovery after acute ischemic stroke. In paper 3, we aimed to determine if the plasma levels of key growth factors differed between acute stroke patients and healthy age and gender matched controls. We found that the plasma levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and epidermal growth factor (EGF) were significantly lower in stroke patients than in the healthy controls, while the levels of basic fibroblast growth factor (bFGF) and the myokine irisin did not differ. These findings indicate a reduced level of growth factors, presumably consistent with a reduced potential for plasticity and repair, in the condition of stroke where such mechanisms would be needed to prevent permanent brain damage. Interestingly, large individual differences were found in the levels of all growth factors and irisin. Further research is needed to determine whether these differences in growth factor levels, measured in the acute phase of stroke, can be used to predict post-stroke recovery. All in all, the data presented in the present thesis suggest that HCA1-activation contribute to enhancing neurogenesis in the SVZ as well as to the antidepressant effects of exercise. Whether HCA1-activation by intrinsically released lactate in the acute phase of stroke, or treatments with HCA1-agonist would contribute to enhanced recovery after stroke remains to be investigated.

Hjernen er svært plastisk. Den reagerer på endringer i miljøet ved å omorganisere nervebaner, skape nye forbindelser, eller styrke eksisterende, samt ved å danne nye blodårer og nerveceller. Hjerneplastisitet er en viktig del av normal hjernefunksjon, læring, regulering av stemningsleie og en rekke andre prosesser. Plastisitet er også viktig i beskyttelsen mot sykdom i hjernen, som for eksempel hjerneslag, og i tilheling etterpå. Måter å regulere nevroplastisitet på er derfor et viktig tema innen nevrovitenskap. Trening har enorm effekt på fysisk og mental helse og øker nevrogenese og andre former for hjerneplastisitet. Vår forskergruppe har tidligere vist at treningsindusert angiogenese (nydannelse av blodårer) i hjernen delvis skjer via laktatavhengig aktivering av hydroksykarboksylsyrereseptor 1 (HCA1). For å undersøke om intervalltrening med høy intensitet (HIIT) effektivt økte nevrogenese, og i så fall om dette skjedde via laktatavhengig aktivering av HCA1, sammenlignet vi HCA1 knockout (KO) mus og villtype (WT) mus. I artikkel 1, viste vi at nevrogenese reguleres forskjellig i de to viktigste nisjene for nevrogenese i hjernen, den subgranulære sonen (SGZ) i hippokampus og den subventrikulære sonen (SVZ) ved de laterale ventriklene. Vi viste at nevrogenese ble regulert av HCA1-aktivering i SVZ, siden økt nevrogenese ble observert som respons på HIIT i WT-mus, men ikke i HCA1 KOmus. Videre økte L-laktatbehandling nevrogenese i SVZ i WT-mus mer enn hva HIIT gjorde, og igjen var effekten fraværende i HCA1 KO-mus. I SGZ, derimot, fant vi at HIIT økte nevrogenese like mye i begge genotyper, mens behandling med L-laktat ikke økte nevrogenese i noen av genotypene. Dette indikerer at treningsindusert nevrogenese i denne nisjen var uavhengig av laktatsignalering gjennom HCA1. Siden depresjon har vært knyttet til redusert nevral plastisitet og hippocampal nevrogenese, og trening er kjent for å ha antidepressive effekter som ligner på det man ser ved antidepressive legemidler, undersøkte vi om de antidepressive effektene av trening ble indusert via HCA1-aktiveringen. I artikkel 2, viser vi at to uker med HIIT eller intervalltrening med medium intensitet (MIIT), begge reduserte depresjonslignende atferd hos WT-mus, men ikke hos HCA1 KO-mus. Etter seks ukers trening ble en reduksjon i depresjonslignende oppførsel observert kun som respons på MIIT, og ikke HIIT. Interessant nok nådde denne effekten statistisk signifikans bare i WT-mus og ikke i HCA1 KO-mus, noe som antyder at HCA1-aktivering har en rolle i å formidle denne antidepressive effekten, og derfor kan representere et nytt mål for antidepressiv terapi. Nevrogenese og andre former for hjerneplastisitet er i stor grad regulert av vekstfaktorer, og er viktige i tilheling etter akutt iskemisk hjerneslag. I artikkel 3, hadde vi som mål å finne ut om plasmanivåene av viktige vekstfaktorer var forskjellige hos akutte hjerneslagpasienter sammenlignet med friske kontroller med samme alder og kjønn. Vi fant at plasmanivåene av ‘brain-derived’ nevrotrofisk faktor (BDNF) og epidermal vekstfaktor (EGF) var signifikant lavere hos slagpasienter enn hos kontrollpersonene, mens nivåene av ‘basic’ fibroblast vekstfaktor (bFGF) og myokinet irisin ikke var forskjellige mellom gruppene. Disse funnene indikerer et redusert nivå av vekstfaktorer, og dermed mulig redusert potensial for plastisitet og tilheling ved hjerneslag der slike mekanismer ville være nødvendig for å forhindre permanent hjerneskade. Interessant nok ble det funnet store individuelle forskjeller i nivåene av alle vekstfaktorer og irisin. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå om disse forskjellene i vekstfaktornivåer, målt i den akutte fasen av hjerneslag, kan brukes til å forutsi grad av tilheling etter hjerneslag. Alt i alt tyder dataene som er presentert i denne avhandlingen på at HCA1-aktivering bidrar til å øke nevrogenese i SVZ og medierer noen av de antidepressive effektene av trening. Hvorvidt HCA1-aktivering ved endrogen laktat i den akutte fasen av hjerneslag, eller behandlinger med HCA1-agonister, vil bidra til økt tilheling etter hjerneslag gjenstår å undersøke.