Betydning av CYP-genotype for farmakokinetisk variasjon av fluoksetin – en retrospektiv observasjonsstudie

Abstract

Bakgrunn: Fluoksetin er en selektiv serotoninreopptakshemmer som metaboliseres primært av CYP2D6, med mindre bidrag fra CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A5. Fluoksetin metaboliseres hovedsakelig til norfluoksetin, som har lignende farmakologisk aktivitet som modersubstansen. Internasjonale farmakogenetiske retningslinjer anbefaler ikke individualisert dosering basert på CYP-genotype. Evidensen er imidlertid svak, da bare mindre studier har undersøkt effekten av CYP-genotype på eksponering av fluoksetin og forholdet mellom metabolitt og modersubstans. Primærhensikten med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom CYP-fenotyper og den totale serumkonsentrasjonen av fluoksetin og norfluoksetin, samt metabolsk ratio, i en stor pasientpopulasjon. Sekundære hensikter var å undersøke sammenhengen mellom terapisvikt av fluoksetin og CYP2D6-fenotype.

Metode: Pasienter ble inkludert retrospektivt fra en terapeutisk legemiddelmonitoreringsdatabase dersom de hadde målt serumkonsentrasjon av fluoksetin og norfluoksetin, samt analysert CYP2D6-genotype mellom 2010–2023. Pasienter behandlet med relevante CYP-hemmere eller -indusere ble ekskludert. Pasientene ble kategorisert i genotypepredikerte fenotypegrupper: langsom omsetter (PM), intermediær omsetter (IM), normal omsetter (NM) og ultrarask omsetter (UM). Sammenhengen mellom CYP-fenotype av CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A5 og i) dosejustert totalkonsentrasjon av fluoksetin og norfluoksetin (TC/D)-ratio, og ii) metabolsk ratio (norfluoksetin/fluoksetin), ble undersøkt ved Kruskal-Wallis test eller ANOVA. Terapisvikt ble målt som behandlingsbytte til et annet antidepressivt legemiddel innen 1 år etter siste inkluderte TDM-måling av fluoksetin. For å vurdere terapisvikt i relasjon til CYP2D6-fenotype, ble det sammenlignet odds ratio for å bytte fra fluoksetin til et annet antidepressivt legemiddel mellom ulike fenotyper av CYP2D6 og referanse-fenotypen (CYP2D6 NM) ved bruk av kji-kvadrat test.

Resultater: Totalt ble 1223 pasienter inkludert i studien; 1027 pasienter 3 18 år og 196 pasienter < 18 år. Blant pasienter 3 18 år var det 68 CYP2D6 PM, 347 IM, 587 NM og 25 UM. Analysene viste ingen sammenheng mellom TC/D-ratio av fluoksetin og fenotype av CYP2D6 (P = 0,5) eller CYP3A5 (P = 0,9), men forskjellen var signifikant for CYP2C9 (P = 0,032) og CYP2C19 (P = 0,010). CYP2C9 PM (n = 2) hadde 67 % høyere TC/D-ratio av fluoksetin sammenlignet med CYP2C9 NM (P = 0,048). Kruskal-Wallis test påviste en forskjell i metabolsk ratio mellom fenotypegrupper av CYP2D6 (P <0,001). CYP2D6 PM og IM viste henholdsvis 69 % og 38 % lavere metabolsk ratio, og CYP2D6 UM 44 % høyere metabolsk ratio, sammenlignet med NM (P < 0,001).

Både CYP2D6 PM og UM viste en signifikant høyere andel av pasienter som byttet fra fluoksetin til andre antidepressive legemidler sammenlignet med NM, med odds ratio på 2,3 (P = 0,004) for PM og 2,9 (P = 0,007) for UM. Ved eksklusjon av pasienter som hadde utført CYP- genotyping på samme tidspunkt som siste måling av fluoksetin, eller i tidsperioden mellom målingen og byttet til et alternativt legemiddel, ble det ikke observert en signifikant høyere andel av pasienter som byttet fra fluoksetin til andre antidepressive legemidler sammenlignet med NM (P = 0,2).

Konklusjon: Studien viser at CYP2D6-fenotype er signifikant assosiert med metabolsk ratio, men ikke med TC/D-ratio av fluoksetin. En høyere andel CYP2D6 PM og UM byttet fra fluoksetin til andre antidepressive legemidler sammenlignet med NM. Dette kan indikere at disse pasientene har økt risiko for bivirkninger eller terapisvikt ved bruk av fluoksetin, noe som bør undersøkes videre. I tillegg viser studien at CYP2C9 PM-fenotype potensielt kan gi forhøyet TC/D-ratio av fluoksetin i forhold til NM-fenotype, noe som også bør bekreftes i en større studiepopulasjon.