Sterisk,- induktiv-, og mesomerisk påvirkning i stereoselektiv syntese av fenylpropanoider ved bruk av Bestmann ylid

Abstract

Fenylpropanoider er sekundære metabolitter som vekker interesse for sine biologiske effekter, der mange av disse utviser mulige «drug leads» som kan utforskes. Prosjektets mål er å syntetisere et kjemisk bibliotek av derivater som innehar grunnstrukturen til fenylpropanoider, hvor historiske utfordringer rundt isomerisk kontroll av karbon – karbon dobbeltbindinger omgås ved å anvende stabiliserte fosforylider. Biologiske utfordringer omgås ved å anvende tradisjonell syntese i tre-komponent «one-pot» reaksjoner, hvor egenskapene til reaktantene utforskes for sin isomerisk preferanse. Forsøk på en mekanistisk forklaring på fosforylidenes diasteromeriske preferanse har pågått i over hundre år, hvor kjemiens forskningsmiljøer inntil nylig har landet på en dedusert påstand som brukes den dag i dag.

Prosjektets mål er syntese av (E) α-, β-umettede kanelamid-derivater ved bruk av (trifenylfosforanyliden)keten (Bestmann ylid) sammen med utvalgte aminer og aldehyder gjennom Wittig reaksjon, hvor ulik grad av temperatur, trykk, ekvivalent og reaksjonstid ble utforsket for beste forhold. Reaksjonene foregikk hovedsakelig i trykkrør, hvor enkelte av disse ble sammenlignet mot refluks.

Et antatt intrikat samspill beskrives når hver reaktant påvirker hverandre med sine molekylære egenskaper. Reaksjonens tre komponenter (ylid, amid, og aldehyd) påvirket hverandre gjennom hele syntesens gang, hvor isomerisk relevans antas å finne sted ved dannelse av oksafosfetan-intermediatet. Intramolekylære krefter, deriblant sterk sterisk påvirkning, vil orientere reaktantene til sin laveste energikrevende konformasjon hvor geometrien bevares etter ringens kollaps. Det ble benyttet ulike reaktanter for bedømmelse av hvilke egenskaper som var sentrale for dannelse ønsket E-isomer. Varierende grad av induktiv- og mesomerisk effekt utviste store forskjeller i utbyttet når halogen-, metoksy-, nitro-, og trifluormetylgruppe ble sammenlignet i orto-, meta-, og para posisjon. Primære alifatiske aminer utviste lavere stereoselektivitet i forhold til sykliske aminer, da det ble antatt at fleksibilitet og rotasjon ga økt mulighet for ugunstig geometri øyeblikket før oksafosfetanets kollaps. Nitrogruppen utviste høyest reaktivitet, hvor kombinasjon med sykliske aminer utelukkende ga ønsket trans isomer.

Prosjektets 28 unike kanelamider er resultat av 60 synteseforsøk, hvor hver enkelte er analysert og karakterisert ved hjelp av NMR – spektroskopi. Bruk av nitro- og fluorsubstituenter påvirket karbon- og protonsignalene med sine karakteristiske trekk i tillegg til olefinets gjenkjennelige koblingskonstant. Resultatene gitt i prosjektet vil kunne anvendes for fremtidig syntese og isolasjon av ønskede stoffer for undersøkelse av biologisk aktivitet.